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同濟大學科研團隊找出腫瘤細胞“幫兇”

發(fā)布時間:2023-12-22 作者:任朝霞 來源:中國教育新聞網

中國教育報-中國教育新聞網訊(記者 任朝霞)在腫瘤細胞代謝中所產生的大量乳酸,成為腫瘤細胞的“幫兇”,幫助腫瘤細胞躲避化療藥物的殺傷,從而導致化療耐藥。12月21日,同濟大學醫(yī)學院/附屬東方醫(yī)院袁健教授課題組在國際頂級學術期刊Cell《細胞》)上以Metabolic Regulation of Homologous Recombination Repair by MRE11 Lactylation(MRE11乳酸化修飾介導代謝調控同源重組修復)為題發(fā)表了這一重要研究成果。該成果為腫瘤代謝與DNA損傷修復之間的聯(lián)系提供了新的理論依據(jù),也為克服腫瘤耐藥提供了潛在的靶點和策略

腫瘤耐藥是導致腫瘤治療失敗的主要因素之一,解決腫瘤的耐藥性是提高腫瘤治療效果的關鍵。為解析腫瘤的耐藥性的分子機制,研究團隊首先通過分析癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫,發(fā)現(xiàn)了催化乳酸產生的關鍵代謝酶——乳酸脫氫酶A低表達與HR下調顯著相關,暗示乳酸或者乳酸化修飾可能參與了HR的調控。進一步研究發(fā)現(xiàn),提高細胞的乳酸化水平,可以促進HR修復,導致腫瘤細胞對化療藥物耐受。

在分子機制方面,團隊發(fā)現(xiàn),MRE11(一種核酸酶,對起始DNA末端切割和同源重組修復具有重要的調控作用)能在乙酰轉移酶CBP的催化下發(fā)生很強的乳酸化修飾。通過篩選和質譜分析,證實K673是MRE11發(fā)生乳酸化修飾的位點。此外研究還發(fā)現(xiàn),高水平的MRE11 K673乳酸化修飾促進了MRE11與DNA的結合,從而促進了DNA末端切割和同源重組修復導致化療耐藥。使用特異性的小分子多肽靶向抑制MRE11 K673乳酸化修飾,能夠顯著增強鉑類或PARP抑制劑化療藥物對腫瘤的殺傷效果。這些結果表明,抑制MRE11 K673乳酸化修飾是一種潛在的提高化療效果的策略。

總的來說,該研究揭示MRE11蛋白乳酸化修飾在代謝介導腫瘤耐藥中的關鍵作用,并且為靶向DNA修復聯(lián)合化療治療腫瘤提供了新的理論基礎和潛在靶點。

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